Normaal gezien brengt elk letsel een stollingsproces in ons bloed op gang om de bloeding te stoppen. Het bloedvat dat naar het letsel leidt, vernauwt zich zodat er minder bloed naar de wonde vloeit. Tegelijk hechten zich bloedplaatjes aan de wonde, die verharden en de wonde afsluiten.
Deze eerste afsluiting van de wonde moet nog gestabiliseerd en versterkt worden met fibrinevezels. Voor dit verstevigingsproces is activatie van de stollingscascade nodig. De stollingsfactoren die een rol spelen bij de vorming van bloedplasma worden altijd in een bepaalde volgorde geactiveerd: een factor kan alleen door de vorige factor geactiveerd worden. Als een van die factoren er niet is of als er maar heel weinig van is, wordt de volgende factor niet geactiveerd. Dat maakt een einde aan de stollingscascade met als gevolg dat de wonde niet wordt afgesloten met fibrine en het bloeden niet stopt.
Er zijn verschillende vormen van hemofilie, afhankelijk van de stollingsfactor:
Bij hemofilie A is factor VIII slechts in geringe mate of helemaal niet actief. Er zijn wereldwijd ongeveer 320.000 mensen met deze vorm.
Bij hemofilie B is de productie van factor IX sterk verminderd of helemaal afwezig. Deze vorm is zeldzamer dan hemofilie A. Geschat wordt dat ze wereldwijd ongeveer 30.000 mensen treft.
Frequentie van hemofilie
Zoals het diagram laat zien, is hemofilie A veruit de vaakst voorkomende vorm van hemofilie. Hemofilie in het algemeen komt ook bijna uitsluitend voor bij mannen.
Er zijn andere stollingsstoornissen die niet als een klassieke vorm van hemofilie worden beschouwd:
De ziekte van von Willebrand (von Willebrand’s Disease, vWD) is de vaakst voorkomende stollingsstoornis en treft zowel mannen als vrouwen. Ze wordt gekenmerkt door een afwezige of gebrekkige productie van de von Willebrandfactor (een stollingseiwit). Een functionele stollingsfactor die als taak heeft een soort brug te vormen tussen het beschadigde weefsel en de bloedplaatjes, om zo het bloeden te stoppen.
Tekorten aan de hierna vermelde stollingsfactoren zijn zeer zeldzaam. Elk van deze tekorten treft minder dan één op de 300.000 tot 1.000.000 mensen. De volgende factoren kunnen geïmpliceerd zijn:
Factor I: tekort aan fibrine
Factor II: tekort aan protrombine
Factor V: parahemofilie
Factor VII: ziekte van Alexander
Factor X: tekort aan Stuart-Prower factor
Factor XI: hemofilie C
Factor XII: tekort aan Hageman factor
Factor XIII: tekort aan fibrinestabiliserende factor
Hemofilie A komt voor in verschillende graden van ernst, die gekenmerkt worden door de mate waarin de factor activiteit verminderd is ten opzichte van gezonde personen. De activiteit van factor VIII bij een gezonde persoon geldt als referentiewaarde: aangenomen wordt dat die idealiter 100 % bedraagt. Op basis daarvan wordt dan de procentuele restactiviteit van de stollingsfactoren bij de hemofiliepatiënt berekend. Een zwakke restactiviteit betekent dat het bloed traag stolt en dat de symptomen ernstig zijn.
Omdat hemofilie meestal een erfelijke ziekte is, kunnen we bepalen hoeveel kans de kinderen van ouders met hemofilie hebben om zelf aan de ziekte te lijden. De essentiële genetische informatie die ouders aan hun kinderen doorgeven, zit vervat in 46 chromosomen. In totaal bestaan 44 van deze chromosomen in tweevoud. De twee overige chromosomen zijn de geslachtschromosomen: chromosoom X en chromosoom Y. Vrouwen hebben twee verschillende X-chromosomen, terwijl mannen één X-chromosoom en één Y-chromosoom hebben. De informatie die nodig is om stollingsfactoren te vormen, bevindt zich op het X-chromosoom. Wanneer deze informatie gewijzigd wordt, beschikt het lichaam niet meer over het ‘bouwplan’ voor de verschillende factoren en treedt hemofilie op – of toch bij mannen, want die hebben maar één X-chromosoom. Bij vrouwen zijn deze gegevens ook aanwezig op het tweede, intacte X-chromosoom, waardoor de fout op het eerste chromosoom kan worden gecorrigeerd. Daarom wordt hemofilie bijna nooit bij vrouwen vastgesteld. Maar een draagster kan het gewijzigde erfelijk materiaal wel doorgeven aan haar kinderen. Daarnaast kan het zijn dat de wijziging niet aanwezig is in het erfelijk materiaal van de ouders, maar spontaan optreedt in dat van hun kinderen. In ongeveer één derde van de gevallen kan hemofilie worden toegeschreven aan een spontane wijziging in het erfelijk materiaal van de kinderen.
In uitzonderlijke omstandigheden kan een stollingsstoornis optreden bij een tot dan toe gezonde persoon door ontregeling van het immuunsysteem. In tegenstelling tot aangeboren hemofilie treft deze ziekte zowel mannen als vrouwen op latere leeftijd. Ze wordt gekenmerkt door zware inwendige bloedingen in de huid en de spieren.
Het immuunsysteem reageert ten onrechte op lichaamseigen stoffen die het als vreemd identificeert, zoals bloedstollingsfactor VIII, en minder vaak factor IX. De verstoorde immuunrespons leidt tot het produceren van afweerstoffen die antilichamen worden genoemd en eigenlijk indringers zoals bacteriën, virussen of schimmels moeten bestrijden. De antilichamen hechten zich vast aan het oppervlak van de bloedstollingsfactor, waardoor ze de activiteit van de factor blokkeren of verzwakken, of de afbraak ervan versnellen. Zo’n ontregeling van het immuunsysteem kan zich voordoen bij auto-immuunziekten of bepaalde kwaadaardige aandoeningen. In zowat de helft van de gevallen is het onmogelijk om de oorzaak van deze ontregelingen vast te stellen.
Hemofilie A wordt gekenmerkt door herhaalde of langdurige spontane bloedingen die de levenskwaliteit van de patiënt in het gedrang brengen.
Hemofilie kan een zeer zware en pijnlijke ziekte zijn. Gewrichtsbloedingen zijn een belangrijke complicatie bij hemofilie A. Deze extreem pijnlijke bloedingen leiden tot een verminderde mobiliteit door de druk van het bloed dat de gewrichtsholte vult. Herhaalde bloedingen in dezelfde gewrichten (of ‘doelgewrichten’) kunnen invaliderend zijn en een grote impact hebben op de levenskwaliteit van de patiënt. De gewrichtsletsels die gepaard gaan met veelvuldige hemartrose, kunnen evolueren tot hemofiele arthropathie. Hiervoor kan een chirurgische ingreep nodig zijn, inclusief gewrichtsvervanging. De pijn en grote functiebeperking als gevolg van de hemofiliesymptomen hebben een invloed op de dagelijkse activiteiten.
De eerste sporen van hemofilie gaan terug tot de tweede eeuw voor Christus. Hemofilie staat ook bekend als de ‘ziekte van de koningen’, omdat ze vaak voorkwam aan de koninklijke hoven in Europa. Koningin Victoria van Engeland gaf het ‘hemofilie-gen’ door aan haar zoon en twee dochters. Haar zoon, prins Leopold, overleed op 31-jarige leeftijd aan een hoofdletsel door zijn hemofilie. De dochters van de koningin gaven het verantwoordelijke gen verder door aan hun kinderen, waardoor de ziekte in andere dynastieën werd verspreid. Een van haar achterkleinkinderen, de zoon van tsaar Nikolaas II van Rusland, had ook hemofilie.
Tot ongeveer een eeuw geleden was er geen enkele behandeling voor mensen met hemofilie. Hun gewrichten waren dus behoorlijk aangetast, en velen stierven al in de kindertijd aan deze ziekte. Door de vooruitgang van de wetenschap zijn er nu wel behandelingsmogelijkheden voor hemofiliepatiënten.
Aan het einde van de 19de eeuw ontdekten wetenschappers dat de bloedstolling ontregeld is bij hemofiliepatiënten. Al in het begin van de 20ste eeuw wist men dat de aanleg voor bloedingen te wijten was aan de afwezigheid van een ‘antihemofiele factor’, die eind jaren ‘50 werd omgedoopt tot ‘factor VIII’. Onderzoekers hadden eerder twee vormen van hemofilie geïdentificeerd waarbij verschillende stollingsfactoren ontbraken: factor VIII voor hemofilie A en factor IX voor hemofilie B. Dankzij deze kennis werden acute bloedingen bij hemofiliepatiënten verzorgd met een cocktail van eiwitten, die uit menselijk bloedplasma werden verkregen via de fractioneringsmethode van Cohn. Enkele jaren later begreep men dat deze behandeling ook vóór de bloeding bruikbaar was, want regelmatige toediening kon bloedingen voorkomen als er ook factor VIII in zat. Via een nieuwe methode kon men een concentraat van stollingsfactoren produceren uit menselijk bloedplasma. Het eerste geneesmiddel op basis van factor VIII, dat ook preventief gebruikt kon worden, was gebaseerd op dit concentraat. Zelfbehandeling thuis werd vijf jaar later gebruikelijk: hemofiliepatiënten hoefden niet meer naar het ziekenhuis om het geneesmiddel te krijgen.
Eind jaren ‘80 realiseerde men zich dat er meer onderzoek moest komen naar de behandeling van hemofilie, omdat concentraten van stollingsfactoren die verkregen werden uit menselijk bloedplasma ook ziekteverwekkers konden overbrengen. Heel veel hemofiliepatiënten hebben hepatitis B of C opgelopen of zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) door dit soort geneesmiddel. Om de veiligheid van deze behandelingen te verbeteren, verwijdert men sindsdien de ziekteverwekkers door ze te verhitten (inactivatie door verhitting). Bovendien worden preparaten op basis van plasma onderworpen aan een strenger zuiveringsproces en zijn er geavanceerdere processen om virussen op te sporen.
In 1984 ontdekten wetenschappers het gen dat verantwoordelijk is voor de synthese van factor VIII. Dankzij deze ontdekking konden biotechnologische preparaten worden ontwikkeld met celculturen.
Recombinante factor VIII werd voor het eerst aan een hemofiliepatiënt toegediend in 1987 in de Verenigde Staten. Ondanks alles moesten aan deze nieuwe producten toch nog eiwitten uit menselijk of dierlijk plasma worden toegevoegd als stabilisator.
Pas in 2003 kon een bereiding op basis van factor VIII zonder toevoeging van menselijke of dierlijke eiwitten op de markt gebracht worden.
World Federation of Hemophilia
Association française des hémophiles
National Hemophilia Foundation
M. Walsh, D. Macgregor, S. Stuckless, B. Barrett, M. Kawaja, M-F Scully. Health-related quality of life in a cohort of adult patients with mild hemophilia A. J Thromb Haemost 2008;6: 755
Forsyth, A. L., Witkop, M., Lambing, A., Garrido, C., Dunn, S., Cooper, D. L., & Nugent, D. J. Associations of quality of life, pain, and self-reported arthritis with age, employment, bleed rate, and utilization of hemophilia treatment center and health care provider services: results in adults with hemophilia in the HERO study. Patient preference and adherence 2015;9: 1558
J.‐L. POON Z.‐Y. ZHOU J. N. DOCTOR J. WU M. M. ULLMAN C. ROSS B. RISKE K. L. PARISH M. LOU M. A. KOERPER F. GWADRY‐SRIDHAR A. D. FORSBERG R. G. CURTIS K. A. JOHNSON. Quality of life in haemophilia A: Hemophilia Utilization Group Study Va (HUGS-Va). Quality of life in haemophilia A: Hemophilia Utilization Group Study Va (HUGS-Va). Haemophilia 2012;18: 699
A. Gringeri C. Leissinger P. A. Cortesi H. Jo F. Fusco S. Riva B. Antmen E. Berntorp C. Biasoli S. Carpenter K. Kavakli M. Morfini C. Négrier A. Rocino W. Schramm J. Windyga B. Zülfikar L. G. Mantovani. Health-related quality of life in patients with haemophilia and inhibitors on prophylaxis with anti-inhibitor complex concentrate: results from the Pro-FEIBA study. Haemophilia 2013;19: 736
Riley RR, Witkop M, Hellman E, Akins S. Assessment and management of pain in haemophilia patients. Haemophilia 2011;17: 843
Michelle Witkop Christine Guelcher Angela Forsyth Sarah Hawk Randall Curtis Laureen Kelley Neil Frick Michelle Rice Gabriela Rosu David L. Cooper. Treatment outcomes, quality of life, and impact of hemophilia on young adults (aged 18–30 years) with hemophilia. American Journal of Hematology 2015;90: S6
De informatie op deze site is bedoeld voor een breed publiek en kan productdetails of andere informatie bevatten die niet van toepassing of geldig is in uw land. Wij maken u erop attent dat wij geen enkele verantwoordelijkheid nemen voor het benaderen van deze informatie, die mogelijk niet in overeenstemming is met geldende juridische procedures, wet- en regelgeving, registraties of gebruiken in uw land.