Hoe wordt hemofilie behandeld?

Hemofilie is te wijten aan de gedeeltelijke of volledige afwezigheid van een stollingsfactor waardoor het bloed bij een letsel niet normaal stolt. Tegenwoordig bestaat de standaardbehandeling in het vervangen van de ontbrekende stollingsfactor: factor VIII voor hemofilie A en factor IX voor hemofilie B.

In het begin van de behandeling met vervangende factoren, in de jaren ‘50, werd de ontbrekende factor samen met andere eiwitten uit het bloed van een menselijke donor geëxtraheerd. Dit mengsel van eiwitten werd via de fractioneringsmethode van Cohn verkregen en door injectie aan hemofiliepatiënten toegediend bij een acute bloeding. Zo kon de stollingscascade volledig afgewerkt worden om de bloeding op een betrouwbare manier te stoppen.

Enkele jaren later slaagden onderzoekers erin om de factor die verantwoordelijk is voor elk type hemofilie afzonderlijk uit het menselijke plasma te halen. Dankzij deze vooruitgang is een gerichte toediening bij een patiënt mogelijk van de ontbrekende factor (preparaat op basis van plasmafactor), dus ofwel factor VIII ofwel factor IX. Ondertussen zijn preparaten op basis van plasmafactoren of recombinante factoren al meer dan 10 jaar in de handel verkrijgbaar. De meeste patiënten injecteren deze concentraten thuis bij zichzelf (zelfbehandeling thuis), zonder dat ze naar het ziekenhuis moeten.

Het geneesmiddel op basis van de ontbrekende factor was oorspronkelijk een product uit bloed van donoren. Dit concentraat verstrekte de ontbrekende stollingsfactor aan de patiënt maar had ook het ongemak dat ziekteverwekkers van de donor mee doorgegeven werden. Zo zijn veel hemofiliepatiënten besmet geraakt met HIVen hepatitis B en C. Er is daarna onderzoek verricht om deze geneesmiddelen veiliger te maken via specifieke methodes om de ziekteverwekkers (virussen en bacteriën) uit de geneesmiddelen op basis van menselijk plasma te halen. Dankzij de vooruitgang van de wetenschap kan men de ontbrekende factor nu biotechnologisch produceren, zonder menselijk bloed.

De ontbrekende factoren worden toegediend voor acute behandeling, maar ook – naargelang de ernst van de hemofilie – preventief (profylaxe). Profylaxe is vooral voordelig bij de behandeling van matige of ernstige hemofilie: zo worden spontane bloedingen en bloedingen in de gewrichten voorkomen.

Vandaag de dag hebben veel patiënten op die manier een bijna normaal leven. Toch moeten de concentraten van stollingsfactoren regelmatig toegediend worden, de beschikbare factoren raken snel uitgeput in het lichaam. De snelheid waarmee de beschikbare hoeveelheid factor uitgeput raakt – ook wel ‘halfwaardetijd’ genoemd – verschilt van persoon tot persoon en hangt ook af van het preparaat. Om te weten hoe vaak het geneesmiddel toegediend moet worden, wordt de halfwaardetijd van de factor in het bloed berekend.

De halfwaardetijd is de tijd die nodig is om de hoeveelheid factor die in het bloed zit, voor de helft op te gebruiken. Een halfwaardetijd van twaalf uur betekent dat er twaalf uur na toediening nog slechts de helft van de oorspronkelijke hoeveelheid factor over is. Twaalf uur later is er nog maar de helft van de helft over, enzovoort. Na verloop van tijd blijft er dus nog maar heel weinig factor VIII in het bloed over. Dan is er een nieuwe injectie met factor in het bloed nodig voor een goede stolling. Patiënten die een lange halfwaardetijd hebben, zullen het geneesmiddel minder vaak moeten toedienen.

De grootste complicatie bij vervangingstherapie is de ontwikkeling van antilichamen die we ‘remmers’ noemen en die gericht zijn tegen de stollingsfactor. Ze leiden tot een onvoldoende klinische respons op de behandeling met de vervangende stollingsfactor, en verhogen zo in belangrijke mate het risico op morbiditeit en mortaliteit als gevolg van bloedingscomplicaties. Deze complicatie komt vaker voor bij de ernstige vormen van hemofilie A: ze treedt op bij bijna 20-30 % van de patiënten met ernstige hemofilie A.

Ons immuunsysteem is ontwikkeld om ons te beschermen tegen de indringing van ziekteverwekkers (bacteriën, virussen of schimmels) in het lichaam. Het immuunsysteem kan vreemde elementen onderscheiden van elementen die eigen zijn aan het lichaam. Wanneer het immuunsysteem een vreemd eiwit detecteert, maken de immuuncellen van het lichaam afweerstoffen aan tegen het vreemde eiwit. Deze stoffen noemen we antilichamen.

Antilichamen zijn eiwitten die zich kunnen vasthechten aan bepaalde oppervlaktestructuren. Zo kan het lichaam een vreemd eiwit neutraliseren en eenvoudigerafbreken. Dit proces doet zich niet voor bij eiwitten die eigen zijn aan het menselijk lichaam, want het lichaamkan ‘vreemd’ onderscheiden van ‘eigen’. Een patiënt met een erfelijk tekort aan bloedstollingsfactor heeft dit specifiek stollingseiwit niet, of alleen maar in gewijzigde vorm (en dus minder actief), en hierdoor herkent zijn immuunsysteem dit eiwit niet als ‘eigen’. Wanneer men aan deze patiënt het stollingseiwit toedient dat hij nodig heeft, bestaat het risico dat zijn immuunsysteem dit als ‘vreemd’ aanziet en antilichamen gaat aanmaken om het te neutraliseren.

In het geval van hemofilie noemen we deze antilichamen ook remmers. Deze antilichamen kunnen de activiteit van het toegediende stollingseiwit blokkeren of afzwakken, of de levensduur ervan verkorten. Het geneesmiddel werkt minder goed en de patiënt is minder beschermd tegen bloedingen.

Het risico op de ontwikkeling van remmers als gevolg van een vervangingstherapie verschilt naargelang de stollingsstoornis. Niet alle stollingsstoornissen houden evenveel risico in op de productie van remmers door een vervangingstherapie (aanvulling van de ontbrekende factor).

De productie van remmers hangt ook af van aangeboren risicofactoren (etnische oorsprong of een ouder die drager is van remmers) en van verworven risicofactoren (door de omgeving). Die laatste kunnen tot een minimum beperkt worden en deel uitmaken van het behandelplantussen arts en patiënt. Als een patiënt remmers heeft en bloedt, moet men doorgaan met behandelen opdat de bloedingen geen restletsel achterlaten.

De kans op het verschijnen van remmers is het grootst in de loop van de eerste 50 injecties met het vervangingsproduct, en daalt dan terug tot de 150ste injectie. Daarna stabiliseert ditop een lager niveau en varieert ze niet langer.

Er bestaan verschillende behandelingen voor bloedstollingsstoornissen die de productie van fibrine stimuleren en waarmee men een correcte bloedstolling kan bereiken.

Men kan eveneens een remmer uit het lichaam ‘verbannen’. De strategieën om de remmers te overwinnen, zijn onder andere progressief gebruik van dosissenFVIII of immuuntolerantie-inductie (ITI) met hoge dosissen FVIII. Dat bestaat erin maandenlang enorme dosissen factor VIII te injecteren om de aanmaak van antilichamen tegen factor VIII te proberen verhinderen. Het immuunsysteem wordt onder druk gezet om het eiwit dat via behandeling toegediend wordt, te verdragen; deze behandeling kan maanden tot zelfs jaren duren en is zeer zwaar voor de patiënt.