Aujourd’hui, le traitement classique de l’hémophilie consiste à pallier au manque de facteur de coagulation par injection aux patients des facteurs qui lui font défaut. Mais d’autres traitements comme la physiothérapie et les traitements contre la douleur accompagnent ces injections. Ils sont également essentiels pour préserver la qualité de vie des patients.
Principe de base du traitement de l’hémophilie : remplacer le facteur de coagulation manquant
L’hémophilie est due à l’absence partielle ou totale d’un facteur de coagulation ce qui empêche le sang de coaguler normalement en cas de blessure. Aujourd’hui, le traitement standard consiste à remplacer ce facteur de coagulation manquant : le facteur VIII pour l’hémophilie A et le facteur IX pour l’hémophilie B.
A l’apparition du traitement par facteur de substitution dans les années 1950, le facteur manquant était extrait du sang d’un donneur humain avec d’autres protéines. Ce mélange de protéines obtenu selon la méthode de fractionnement de Cohn était administré en injection aux patients hémophiles en présence d’une hémorragie aiguë. Il permettait à la cascade de la coagulation de se terminer et de stopper ainsi de manière fiable l’hémorragie.
Quelques années plus tard, les chercheurs ont réussi à extraire séparément du plasma humain le facteur responsable pour chaque type d’hémophilie. Grâce à cette avancée, on peut administrer aux patients hémophiles de façon ciblée le facteur qui leur manquait (préparation à base de facteur plasmatique), soit le facteur VIII ou le facteur IX. Depuis maintenant plus de 10 ans, des préparations à base de facteurs plasmatiques et d’autres à base de facteurs recombinants sont arrivées sur le marché. La majorité des patients s’administrent ces concentrés à la maison (auto-traitement à domicile) sans devoir se rendre à l’hôpital.
Recherche et développement dans le domaine de l’hémophilie
Le médicament à base du facteur manquant était initialement produit à partir du sang de donneurs. Ce concentré procurait au patient le facteur de coagulation manquant mais avait également l’inconvénient de lui transmettre des agents pathogènes du donneur. De nombreux hémophiles ont ainsi été infectés par les virus du VIH, de l’hépatite B et C. On a ensuite cherché à rendre ces médicaments plus sûrs par le biais des procédés spécifiques pour éliminer les agents pathogènes (virus et bactéries) dans les médicaments produits à partir de plasma humain. Des avancées de la recherche ont permis la fabrication du facteur manquant par voie biotechnologique, sans sang humain.
Des avancées de la recherche ont permis la fabrication du facteur manquant par voie biotechnologique, sans sang humain.
Prophylaxie ou traitement à la demande
Les facteurs manquants sont administrés pour le traitement aigu, mais également – en fonction de la sévérité de l’hémophilie – à titre préventif (prophylaxie). La prophylaxie est surtout avantageuse pour traiter l’hémophilie modérée ou sévère : elle prévient les saignements spontanés et les hémorragies à l’intérieur des articulations.
Aujourd’hui, de nombreux patients ont ainsi une vie quasi normale. Néanmoins, les concentrés de facteur de coagulation doivent être régulièrement administrés, car l’organisme puise régulièrement dans les facteurs disponibles. La vitesse à laquelle la quantité de facteur disponible est épuisée – également appelée « demi-vie » – varie d’un individu à l’autre et dépend de la préparation. Pour savoir à quelle fréquence le médicament doit être administré, on calcule la demi-vie du facteur dans le sang.
La demi-vie est le temps nécessaire pour que la quantité de facteurs présente dans le sang soit réduite de moitié. Une demi-vie de douze heures signifie qu’il ne reste plus que la moitié de la quantité initiale de facteur douze heures après son administration. Au bout des douze heures suivantes, il ne reste plus que la moitié de la moitié et ainsi de suite. Au bout d’un certain temps, la quantité de facteur VIII présente dans le sang sera donc très faible. Une nouvelle injection de facteur dans le sang est alors nécessaire pour le bon déroulement la coagulation. Les patients avec une longue demi-vie devront s’administrer le médicament moins souvent.
Les inhibiteurs dans le traitement de l’hémophilie
La complication majeure du traitement substitutif est le développement d’anticorps appelés « inhibiteurs », dirigés contre le Facteur de coagulation et conduisant à une réponse clinique insuffisante au traitement par le facteur de coagulation substitué, augmentant ainsi significativement le risque de morbité et de mortalité suite à des complications de saignement. Cette complication est plus fréquente dans les formes sévères d’hémophilie A: elle survient chez près de 20-30% des patients atteints d’hémophilie A sévère.
1) Les structures en surface de la protéine P1 permettent le couplage à la protéine P2, et donc des fonctions complexes.
2) Si une protéine P2 est colonisée par des anticorps, elle ne peut plus s’acquitter de ses fonctions, car elle n’est pas reconnue par les autres protéines et de ce fait, elle ne peut pas communiquer avec elles.
Notre système immunitaire est conçu pour nous protéger contre l’intrusion d’agents pathogènes (les bactéries, les virus ou les champignons) dans l’organisme. Le système immunitaire sait faire la différence entre les éléments étrangers et les éléments propres à l’organisme. Quand le système immunitaire détecte une protéine étrangère, les cellules immunitaires de l’organisme produisent des substances de défense contre cette protéine étrangère, appelées anticorps.
Les anticorps sont des protéines qui peuvent se fixer sur des structures en surface définies, cela permet à l’organisme de neutraliser une protéine étrangère et de la dégrader plus facilement. Ce processus ne se passe pas avec des protéines propres à l’organisme humain car ce dernier a appris à faire la différence entre « étranger » et « endogène ». Un patient atteint d’un déficit héréditaire de facteur de coagulation sanguine ne possède pas cette protéine de coagulation spécifique, ou seulement sous une forme modifiée (et donc moins active), donc son système immunitaire ne reconnait pas cette protéine comme étant « endogène ». Si on administre à ce patient la protéine de coagulation dont il a besoin, son système immunitaire risque de l’identifier comme « étrangère » et de produire des anticorps pour la neutraliser.
Dans le cas de l’hémophilie, ces anticorps sont également appelés inhibiteurs. Ces anticorps peuvent bloquer ou affaiblir l’activité de la protéine de coagulation administrée ou raccourcir sa durée de vie. L’efficacité du médicament est amoindrie et le patient n’est plus protégé contre les hémorragies.
Facteurs de risque favorisant la formation d’inhibiteurs
Le risque de développer des inhibiteurs suite à un traitement de substitution diffèrent en fonction du trouble de la coagulation. Pas tous les troubles de la coagulation comportent un risque égal de production d’inhibiteurs dans le cadre d’un traitement par substitution (apport du facteur manquant).
La production d’inhibiteurs dépend également de facteurs de risque congénitaux (origine ethnique ou l’existence d’un parent porteur d’inhibiteurs) et de facteurs de risque acquis (environnementaux). Ces derniers peuvent être minimisés et faire partie de la planification du traitement entre le médecin et le patient. Si le patient présente des inhibiteurs et saigne, il faut continuer de le traiter afin que les saignements ne lui laissent pas de séquelles.
La probabilité de voir apparaitre des inhibiteurs est le plus élevée au cours des 50 premières injections du produit de substitution, puis descend jusqu’à la 150e injection. Ensuite, elle se stabilise à un niveau plus faible et ne varie plus.
Approches thérapeutiques en présence d’inhibiteurs
Face au trouble de la coagulation sanguine, il y a plusieurs traitements qui permettent de stimuler la production de fibrine et de rétablir une coagulation sanguine correcte.
Approches thérapeutiques en cas de dérèglement de la coagulation sanguine - *aPPC = concentré de facteurs du complexe prothrombique activé.
On peut également « bannir » un inhibiteur hors du corps. Les stratégies pour venir à bout des inhibiteurs incluent l’utilisation progressive de doses de FVIII ou technique d’induction de tolérance immunitaire (ITI) avec des hautes doses de FVIII. Cela consiste à injecter des doses massives de facteur VIII durant de nombreux mois afin de tenter d’enrayer la production des anticorps anti-facteur VIII. Le système immunitaire est poussé à tolérer une protéine de coagulation administrée suite à un traitement; ce traitement peut s’étaler sur plusieurs mois voire des années et est très contraignante pour le patient.